药融会| 杨智深：传统反应设备逐渐转型连续化生产设备，提升效率和安全环保
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药融圈第106场专享会嘉宾：栎安化学（上海）有限公司技术总监 杨智深
栎安化学（上海）有限公司是一个专业致力于开发连续化生产工艺的技术咨询公司，帮助客户实现产品工艺的升级换代，希望为中国的精细化工和医药行业做出一点贡献，帮助行业进入工业3.0时代。公司同时也提供工艺安全的技术咨询服务，如“精细化工反应安全评估”以及工艺开发服务。
今天和大家分享一下精细化工和医药方面的连续化工艺的解决方案。化工上讲“三传一反”，对于反应而言，最重要的有三个方面：传热、传质、反应速率。体现在反应器的设计上面，混合效果，传热效果，反应停留时间。这三个参数是做连续化工艺需要重点考虑的三个方面。对于传热能力、反应停留时间，都可以建立模型计算，但是对于混合效果，目前缺乏比较好用的模拟工具。连续化工艺，已经在大化工领域完全的实现了。但是对于精细化工和医药，由于产品实在太多了，我们对于某一个工艺的研究都无法深入。产品的量也不大，所以很少有人愿意花大的精力去弄透某一个工艺。很多工厂生产了十几年，都不知道放热情况。这也是导致了很多工艺安全事故的原因。国外的化工厂走的不是微型化路线，而是大型化、连续化的路线。陶氏的一些品种，就是几个20立方米的反应罐，供全球市场。他们敢于将这些工艺放大到如此的地步，是建立在对此工艺的深入研究的基础上，这方面我们还有很大的差距。
接下来进入正题，和大家探讨一下常用的连续化反应的解决手段。连续化工艺分为反应和后处理，先说反应。常见的反应器有釜、塔、管、床、微通道，其差别在于长径比不同。长径比在1-3叫做釜，3-100叫做塔，100以上的叫做管，更大的以上可以称之微通道。长径比越大，传质、传热效果相对越好，但是对多相体系的适用性越差。径比越小，传质、传热效果相对越差，但是配合搅拌之后适用性越广。我们在将间歇工艺改成连续化之前，必须要在三个方面思考：
01对反应过程有充分认识，特别是对反应的混合、放热阶段、放气、粘度变化、固体情况，这一点主要是为了传质的设计；02反应热力学、动力学的数据和模型要搞清楚，整个放热的情况、放热速率、滴加的原料的累积情况，这是为了传热方面的设计。基本上反应都不是匀速放热的，到底每个阶段怎么样，都是需要测试的。还有原料产品中间体的热分解温度，也需要测试DSC；03对反应机理要搞清楚，特别是真实的反应速率，包括产品的反应速率和杂质的反应速率，以及原料浓度的变化带来的变化。这一点主要是为了确保一个合适的反应停留时间。最好我们能将不同温度下的反应速率算出来。只有理解透彻这些，才能选择出合适的反应器及特种反应器结构。做实验也就有目的性了。我们现在用的是Dynochem公司的Sacle-up软件。应用在连续化工艺中的反应器主要有：釜式连续全混流反应器（CSTR），管式平推流反应器（PFR），微通道反应器，高效气液混合反应器（如LOOP），固定床反应器。
1、釜式连续全混流反应器：釜式连续全混流反应器，是相对简单的。使用反应釜一级一级的推流过去，将每一级反应釜的停留时间、热量计算好。我们小试的釜式连续设备，使用三氯氧磷作溶剂，还是使用反应釜。现在在车间里面大改动需要审批，所以我们就在原来基础上改了管道，实现了连续化。浙江某药厂把反应放出大量的盐酸气，还有固体的路易斯酸催化剂，改成全混流实现产能2倍增加。全自动化生产线，还是在反应釜内反应，气体仍然通过冷凝器之后排放啊。和正常的反应釜一样，每个釜不是满液位的。这种方案也有缺点，不适用于以下三种状况：1.固体多、2.放热特别猛、3.两相混合效果要求高。实施的要点是：1.各级的热量计算要算好；2.加入物料的累积度要算好，一级釜加入的物料带来的热量很可能在二级釜来释放，会导致传热的计算有偏差；如果所有的物料都加在第一级，它的热负荷是很大的；3.返混的程度要计算好；4.非均相体系，推流过去的物料要有一致性，不能推过去的都是上层或者下层。现在很多稀酸硝化，都用这种釜式连续的工艺了，还可以做成高压系统；这方面我们也有成功的案例，原工艺：气液混合的反应，10hr反应时间，由于企业混合不好，导致某一种原料一直反应不完残余15%，在精馏的时候残余的原料聚合。同时浓硫酸催化剂，后处理还要碱洗水洗。改之后的工艺：将气体带压做成液体，做釜式连续，使用固体酸做催化剂，催化剂锁定在釜内不推流。反应时间2小时，原料残留1%。不用后处理。这个工艺在启动和停车的时候，还有很多具体问题，在这里就不详述了。
2、平推流的管式反应器：它有很多优点：第一个：平推流，返混小，容积效率高。特别是A+B→C，但是产品C和原料A会继续反应的工艺。一般对于这种反应，普通反应釜的解决方案就是B大大过量20倍。如果使用管式反应器，估计10倍就可以了；第二个：换热效率大幅度提高，出现超温超压等情况可以迅速得到控制。即使发生异常，因为物料量少较安全，也可以实现分段温度控制。但是它也有缺点：无法做的特别长，大化工上有3000m的管道反应器，精细化工，一般最多也是500m，所以停留时间无法做的特别长。以及有固体的，有气体放出的，都不是很适合。
大家在使用管式反应器的时候，特别要注意混合器的作用。一定要加混合器在反应器前端。对于均相、无气体放出、放热量不大、长时间的反应，国外很多用塔式的反应器，就是加粗的管式反应器，长径比做到20，索尔维有 直径2m，高20多米的反应器，也有卧式的，里面加一些内构件改善混合和传热。
平推流非常适合均相，如果是非均相，长时间的反应，混合是最重要的问题，可能需要多段的混合器，最好用模型算一下才行。物料经过混合段之后，进入反应段，是多大的流速，过多长时间又开始分层了之类的问题。管道流速，是非常重要的设计参数。我们帮一个江苏客户开发出“某一种胺+某一种氯代烃合成有机胺”的连续化高压管道反应器，替代了之前的十几台高压釜。
管式反应器，还可以设计成一种绝热类型的，来克服放大效应。全绝热管道反应器技术，是将反应的放热和移热分成了两部分，给物料以充分的稀释，用多倍的产品来稀释反应热，使反应热得到平稳的释放和转移，这样的工艺在热力学方面完全没有放大效应，特别适合于放热量大反应迅速的反应类型。我们做过一个绝热温升1000度的高放热反应。
下面的反应液被稀释了很多倍，需要考虑这个浓度下的反应速率问题。山东某公司的某生产线，由于放热太大，原设计的5000吨产能实际只做到2000吨，生产非常不正常，还常常出现反应过热冲料的情况，我公司通过全绝热管道反应器技术，对实现了改造，实现了产能5000吨，并实现了全连续自动化无人操作装置，并充分了降低了工艺风险点。
回到我们说的反应器，一般都是金属的，哈氏合金是最好的选择了。我们在大生产中，常常遇到的反应时间长的这些工艺，往往实际上并不是反应速率太慢，而是因为传热太慢，或者传质不好。所以不能认为之前间歇式生产是10小时，连续生产的停留时间就要设计成10小时。在小试里面的反应时间，实际上是挺能够体现真实的反应速率的。小试能在30分钟完成的，基本上连续化就能同样的时间。具体的停留时间，计算是一部分，供参考，具体的还是要做小试测试一下。由于小试的传热和传质都很好，我们在放大生产中遇到的问题，往往也都是这两方面的问题。但是如果大生产用了一个传热传质都特别好的设备，那么你对这个反应的认知就会发生改变，很多时候根本就不需要车间里面那么长的时间。这一点在微通道反应器的应用上体现得尤为出色。
3、微通道反应器：经过康宁多年的宣传，微反被大家认知了，目前国内也有很多家在推出。微通道反应器可以显著提高流体混合程度，增强传质性能，提高总传热效率。适用于低温、高温、高危、非均相等多种化学、强放热、反应物或产物不稳定的反应。微反应器的缺点在于，它不适用于固体生成/放出气体的反应，也不适合反应时间很长的反应。所以在使用微反之前，做一个简单的判断。就是看：将全部物料全部加完之后的反应时间有多长，如果超过3小时的，就很难用微反一步到位的做好反应。一般使用微反应器，都需要提高反应温度20-30度。如果在相同温度下做，很多反应做不到终点。很多均相，放热又不大的反应，用微反不会有太多的改善。反应速率（停留时间）是由原料浓度和温度决定的，和传热传质无关，再好的传质设备，不能促进反应速率的。但是微反利用了它超级好的混合效果，克服了一些反应的官能团定位效应，微反由于传热效果实在是太好了，所以在做实验的时候，根本感受不出来放热问题。微反在选择性方面，也有过人之处，这是其他反应器比不了的。我们常常期望微反来解决一些放热大的反应，以确保小型化、本质安全化。但是，我们不能期望利用一个微反就搞定反应，我们要充分利用它的优点，把微反和其他连续化手段结合起来，做综合解决方案。比如某一类酯化，A+3B →C；一个A上连上3个B。前两个上去的时候放热急猛，最后一个B由于有了位阻需要加热才能上去。可以考虑讲放热最猛的阶段用微反，后面用管式或者CSTR结合。
4、回路反应器：回路反应器国外用在加氢上很多，是改善气液混合的一个好的方案。利用文丘里管来实现气体和反应液的高效混合，和常见的高压反应釜相比，氢气的气泡直径从原来的1-2mm减小到0.003-0.07mm；传质系数从原来的0.15-0.35 kLa /s提高到1.6-2.0kLa /s；整个反应的动力学状态得到很大的改善。
这个装置，对于有些加氢很好用，比如脂肪族的末端的氰基变氨基，但是对于有些双键加成，却不大好。这个装置配合好连续化的催化剂过滤技术，就很完美了。均相催化剂加氢，很适合这个设备。
设备设计是核心问题，最重要是喷嘴的设计。直接影响了气液混合效果。其次泵的选型，机封耐高压的不多，要优选。泵会吸入氢气的，汽蚀问题，也需要考虑，固体催化剂对泵的磨损也是问题。装置的另外一个问题就是，催化剂多次循环，会碎很多。用这个装置，催化剂也是需要重新选型的。
以下是一个项目优化之后的对比，真实数据。这个装置，不仅仅用在加氢上。我们还用在了氯气氯化方面，以及其他的气液反应上。不过对于耐腐蚀的工况中，一定要充分需要考虑静电问题。改善气液混合，还有其他措施，比如，涡流泵，外置的气体循环压缩机，自吸式减半等等。具体选择哪一种方案，要看具体的情况，比如汽液比，腐蚀性，压力等等，气液混合泵的汽液比需要小于1：10才行，但是文丘里管就很好了。
5、连续化的光催化氯化技术：氯气的自由基取代反应，现在几乎所有的工厂都是采用偶氮类化合物作为催化剂，但是此类链式连锁的自由基反应非常容易失控，很多工厂都发生过反应被爆发式引发导致冲料和爆炸的事故。我公司开发的光催化的反应技术：采用了LED光催化技术，波长集中（在10纳米之内）电光转化率高，不发热。使用了文丘里来实现高效的氯气和反应液的混合，和之前的鼓泡器相比，气液混合效果提高了200倍。采用了连续化的设计，全线自动化操作，岗位上基本不需要员工。
以上说的都是连续化的反应器，一般就是这几种以及组合。固定床用的不多，不再详述。下面说说后处理的连续化。后处理往往为工艺开发者忽视。但在工厂实际中，后处理过程正是设备占用数量多，投资较大、收率损失较高、污染物排放量多、安全隐患程度大、工作强度大。后处理有：固液分离、萃取洗涤、蒸馏浓缩、蒸发结晶、冷却结晶、精馏。
先说萃取洗涤：可以使用连续式萃取塔、离心机萃取机、碟式离心机、液液离心机等技术，实现反应后处理的连续化。萃取实际上分为“萃取、分离”两个过程。离心萃取机是萃取能力一般，分离能力好。萃取塔，对于萃取能力很好，分离能力一般般。一般石化用萃取塔，是利用萃取三角形的原理，实现了高效的萃取，用了很少溶剂即可完成萃取。如果是两相密度接近的（如 1：0.95） 这样的两相，适合用离心萃取机，在一个重力（1个g）的情况下，两相密度差是 0.05。但是如果在离心机中，离心力达到5个g的情况下，密度差就是0.25了，就很好分离了。还有更为高效的液液离心机等用于破乳。
再说一下蒸馏浓缩的连续化：连续化的蒸馏浓缩设备，一般就用薄膜蒸发器。这个设备的选型有点麻烦，很多软件中没有这一款的模型。不是小试试试就可以的，很多小试选的面积，放大就有问题，蒸发浓缩是一个系统工程，包括了传热，蒸发，真空，冷凝器等，在工业化设计中，这一块需要保守点，至少安排2级。我们之前用过两级搪玻璃的薄膜蒸发器，将70%浓度的POCl3浓缩到0.1%。还有另外一个问题，就是在真空条件下，如何将蒸发冷凝液，和釜底浓缩液连续的转移走？需要特殊的泵才行，离心泵都不行。减压蒸发，耗用的热量是大于常压蒸发的。这一点很多人有误区，认为减压很快，耗用蒸汽还少，减压之所以快的原因，在于汽化温度低了，夹套两侧的温差大了。温差是导热性能成正比关系的，在真空条件下，分子和分子之间的距离更大，所以要成液体需要的能量更大。蒸发耗用的热量，以及冷凝耗用的冷量，都比常压下要大5~10%。
对于使用大量溶剂反复萃取的工艺，一般要设计成连续化“萃取、浓缩”一体化系统，减少溶剂的用量。这个我们有很多成熟的工艺手段。最后说一下连续化的蒸发结晶和降温结晶，也有专业的设备，使用奥斯陆结晶器等。
我们现在用的是Dynochem公司的Sacle-up软件。年费形式，后台还有国外专家支持。在传热 传质，萃取，蒸馏，结晶方面的计算较强，在精馏方面不如Aspen。比如，一个反应的反应热测过了，在小时的时候滴加1小试，但是在一个5000L反应釜里，到底要滴加多长时间呢，这个可以算出来，通过反应釜的UA值，以及比热等数据算出来。比如，在溶剂中加了很重的固体原料（如碳酸铯），怎样的搅拌才能把它搅起来呢？比如，水、异丙醇、乙酸乙酯的三相体系，怎样的比例，他们才是混溶的呢？比如，之前反应体系式甲醇溶剂，现在要换成乙酸乙酯，但物料无法蒸干，大生产如何做溶剂置换呢？先间歇做？还是连续做？（事实证明连续置换是最好的方案）比如，萃取，用什么样的设备，萃取几次、每次加多少溶剂，是最佳的选择呢？可以输入RC1 的放热数据，回归计算出反应速率，可以通过10℃下的反应速率，以及60℃的反应速率，测算出其他温度下的反应速率。药厂用的很多，国外所有的大药厂都用的，计算如何将杂质控制在最低，以及所有的工艺放大之前都用它算一遍。
连续化的生产工艺，基本都是全自动化，需要整体设计。连续化生产中，连续进料的计量系统，是最关键的设备。特别对于A、B两种物料需要精确配比（如1：1.03）的控制，需要在工程和设备上做好冗余设计，和自动纠错的功能。否则一旦仪表有了偏差问题，整个长时间的产品都出现质量问题了。如果A大大过量的反应，就相对好很多了。另外反应釜一定要做自动化的温控系统，对于国家重点监管的危险工艺，需要按照要求设计紧急切断，紧急冷却，紧急卸放系统或者SIS系统。
风险在于安全问题和质量问题。安全方面的风险，在于各种失控，需要严格的做一个HAZOP，分析出风险点，要充分考虑所有仪表阀门的失控失效问题。质量风险在于，当控制参数发生微小的偏差的时候，所有的仪表和工人都看不出来，但是会影响质量。所以需要系统的思考所有的仪表发生偏差（正常范围内的偏差、时间用久了之后的偏差）对工艺的影响，是否需要做冗余的二次保障系统等。
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